小腦圖書館 認識小腦萎縮症

小腦萎縮症疾病簡介

一、 什麼是小腦萎縮症?
  小腦萎縮症不是單一種疾病,而是一大群症狀相似疾病的統稱,因脊髓及小腦功能失調的症狀,在我國衛生署的官方名稱又叫做「脊
  髓小腦共濟失調症(Spinocerebellar Ataxia,簡寫為SCA)」。有些「共濟失調」的症狀可能是由於脊髓 或周圍神經病變所引起,不見
  得一定有小腦萎縮。

二、 疾病特徵
  顧名思義,共同的症狀是因小腦萎縮、小腦功能不良所引起的緩慢漸進性的「共濟失調」-身體運動協調功能不良,包括口齒不清、
  吞嚥困難、寫字字體不清晰、手部細緻運動不良以及步履不穩,或因脊髓功能不良所導致的步態不穩。除了以上的現象之外,有的人
  還會有因神經系統其他部位病變引起的其他症狀,例如複視、巴金森氏症、癲癇症、肌肉萎縮、四肢感覺異常或肌躍症等。不同的基
  因患者又可有些獨特的症狀(表一)。

  發病的年齡在不同類型的小腦萎縮症稍有不同,一般而言,多半都是在青壯年,20至50歲之間,往往已經成家立業,有變異的基因已
  經遺傳給下一代。為了避免這種現象一再重演,許多家屬常關心詢問「症狀前基因篩檢」或「產前基因篩檢」是否可行。

三、診斷
    共濟失調症可分為遺傳型及散發型。
 A. 遺傳性共濟失調症

  遺傳性共濟失調症可因遺傳的方式又分為體顯性遺傳、體隱性遺傳、性聯遺傳及粒腺體遺傳幾類,每一類可依變異基因不同又再分型。
  目前診斷遺傳性小腦萎縮症的標準程序,一定要用到分子基因的檢測,單憑臨床症狀的觀察是不夠的。分子基因檢測的重要性如下:
    1. 若找到了特定基因的異常,立刻能確定患者的診斷,不必再曠日費時做其他昂貴或有侵犯性的檢查。
    2. 依據分子基因檢測的結果,可進一步配合遺傳諮詢,進行症前檢測或產前檢測。
    3. 根據特定基因異常的分類,研究致病機轉,進行病情的追蹤,病徵的分析,預後及治療方法的研究及才有意義。
    
 1.)體顯性共濟失調症

   顯性脊髓小腦共濟失調症,因基因的病理機轉不同又可分為三大類。第一類又叫CAG重複序列擴張疾病,由於有一段在各個基因的開
   放讀寫格中的CAG重複序列擴張所造成。第二類由於在各個基因的開放讀寫格以外的區域有重複序列擴張所造成的基因變異。第三類
   為由於離子通道基因變異所引起的陣發性脊髓小腦共濟失調症。

   屬於第一類的第1、2、3、6、7、17型脊髓小腦共濟失調症及齒紅核殼下核萎縮症都是由於各自的基因中有一段CAG三核?酸重複序
   列異常擴張而致病,故稱為「三核?酸擴張疾病」,因為CAG三核酸重複序列經過轉錄及轉譯的過程,會製造出一長串的麩胺酸,故
   這些病又稱「多麩胺酸疾病(PolyQ disease)」。分子基因檢測對這些疾病的診斷有非常高的敏感性及特異性(表二)。

   預期現象是在體顯性小腦萎縮症家族中常被觀察到的現象,意指隨著變異基因代代往下傳,發病年齡一代比一代提早,病情也愈來愈
   嚴重。當三核?酸的重複次數隨著往下一代遺傳愈來愈多時,開始發病的年齡也會呈反比愈來愈年輕化。這些現象在第七型小腦萎縮症
   及齒紅核殼下核萎縮症尤其明顯,往往帶有變異基因的父或母尚無症狀,遺傳到變異基因的子女已經發病,尤其是透過父親遺傳時,
   這種現象格外明顯。

   遺傳性共濟失調的診斷需要有正確的家族遺傳史,神經學檢查(是否有共濟失調的症狀)及神經造影檢查,並排除非基因的因素,最
   重要的是分子基因的檢查。目前可以使用分子基因檢查鑑別的體顯性小腦萎縮症,有第1、2、3、5、6、7、8、10、12、13、14、17、
   27型脊髓小腦共濟失調症及齒紅核殼下核萎縮症等。

 2.)體隱性共濟失調症
  造成體隱性共濟失調症的可能原因,包括富來德瑞克氏共濟失調症、微血管擴張性共濟失調症、維生素E 缺乏、威爾森氏症等。一般而
  言,體隱性共濟失調症的盛行率,東方人較白種人為低。
     

 3.)性聯遺傳性共濟失調症
  性聯遺傳性共濟失調症的報導都來自少數家族,並且合併其他症狀,譬如肢體張力增強、致智力發育遲緩、聽力不良、失智症或生鐵性
  貧血。其中生鐵性貧血的基因已被找到,叫作ABC7,功能與粒腺體中鐵的運送有關,因此致病機轉與富來德瑞克氏症相似。
    

 4.)粒腺體疾病引起的共濟失調症
  粒腺體疾病MERRF及NAPP的患者有時可能有共濟失調的症狀,但多半還有其他的症狀,例如:癲癇、聽力不良、糖尿病、心臟肥大、
  視網膜病變、身材矮小等。CoQ10缺乏可能導致小腦萎縮,但患者多半為兒童,而且合併有癲癇。在這些患者,服用CoQ10可能有療
  效。

 B.散發型共濟失調症
  散發型共濟失調症的原因包括:酒精或藥物長期服用引起的小腦萎縮症、維生素B12缺乏、多發性硬化症、血管疾病、原發或轉移性腫
  瘤,或腫瘤(卵巢癌、乳癌、肺癌)引起的遠端效應,及神經發育異常(如 Arnold-Chiari malformation)。

四、遺傳模式
  過去20年來,醫學界對小腦萎縮症的研究已有長足的進步。首先是釐清小腦萎縮症的分類(根據分子基因學的研究),如前段所述,小
  腦萎縮症的臨床症狀雖然複雜,但依遺傳的方式大體上可分為顯性及隱性遺傳兩大類型。知道詳盡的家族史是非常重要的,醫師可以據
  以判斷遺傳的型式;不同種族的人,有不同的小腦萎縮症的好發率。若為隱性的遺傳,就要仔細詢查是否有近親通婚的可能。有時遺傳
  的型式不是那麼容易判斷的,看似顯性的遺傳,事實上可能來自於隱性的遺傳基因變異(尤其當這些隱性的遺傳變異在人群中的盛行率
  很高時),譬如福來德瑞克氏共濟失調症或威爾森氏症。因為遺傳性小腦萎縮症可能合併有其他系統的症狀,因此詢問家族史時,一定
  要很徹底地詢問包括各種神經系統的症狀 。

五、流行病學
  在台灣地區,還沒有人做過徹底的流行病學研究,調查共濟失調症的盛行率。一般而言,在世界各地,隨著地域及人種不同,小腦萎縮
  症的盛行率也不盡相同(圖一)。
     參考別的國家及地區研究的結果如下:
  在荷蘭,小腦萎縮症的盛行率,粗估最低是每10萬人中有3人,第3型及第6型小腦萎縮症為荷蘭地區最常見的亞型;在日本及歐洲,同
  樣第3型及第6型小腦萎縮症頗為常見;有些亞型,只曾在某些特定的人種出現過,例如第10型僅見於墨西哥人。

  隱性的小腦萎縮症較少流行病學研究,白種人中福來德瑞克氏共濟失調症最為常見,盛行率約為每10 萬人中有3~4人,5東方人種中較少
  見。總結來說,遺傳性小腦萎縮症的盛行率,最少每10萬人中有6~7人。

六、 篩檢方式
  分子基因檢查有極高的敏感度及特異性,若家族致病的變異基因已經被準確地鑑定出來,則患者家族中有可能遺傳到變異基因的家屬,
  皆可在遺傳諮詢師的協助下,適時進行以下的基因篩檢:
  1. 對尚無症狀而目前已成年的親屬的症前篩檢
   對於目前無法積極治癒的疾病,任何的症前篩檢都應謹慎為之,三思而後行,因基因檢測雖然準確,卻無法預測受檢者何時會發病、
   發病後的症狀、嚴重程度,及未來進展的速度。如非因特別的理由,過早知道個人未來的命運未必是有益的,反而可能衍生許多始料
   未及的後遺症。
  2. 對目前尚無症狀的未成年的親屬進行篩檢
   對於目前尚無有效治療方法的晚發性疾病,世界各國都不鼓勵未滿十八歲、目前尚無症狀的未成年當事人進行篩檢,主要理由是:
   a. 該未成年人未來可選擇知道或不知道自己基因狀態的自由,將因此被剝奪。
   b. 該未成年人未來在家族中及社會上將被烙上標籤,對他(她)的受教育及工作權益都可能發生嚴重及深遠的影響。若該當事人雖
    未成年但已有症狀,當然又另當別論,以基因檢測來確定診斷,利多以弊。
  3.產前檢測
   透過胎兒絨毛膜採樣(懷孕9-11周時)或羊水穿刺(懷孕16-18周時)取得胎兒細胞,可供取DNA進行基因變異篩檢或連鎖分析。學
   界目前對晚發性遺傳疾病進行產前篩檢仍有倫理上的爭議,因父母和醫師的認知可能不太相同,宜謹慎為之。
  4.DNA貯存
           將DNA貯存起來,以備未來科技更進步時,可以做更多項目的基因檢驗。

七、 治療原則
  目前治療以支持性療法為主,只有維生素E缺乏或CoQ10缺乏所引起的共濟失調症狀,可以藉由補充維生素E或CoQ10而使得症狀改善
  。物理及職能復健治療可有限度的穩定狀況。使用手杖、助行器、輪椅可減輕患者行動的不便,特殊輔具可幫助寫字、扣釦子、使用餐
  具。語言治療可幫助改進溝通能力,未來電腦科技在許多方面都可能幫助病人。

圖一   共濟失調症各亞型在世界各區出現的比例不相同,一般還是以第3型、第2型及第6型最多,與台灣的 統計資料相似。
(本圖取材自http://www.geneclinics.org網站,特此致謝)

 

表一 有助於鑑別體顯性遺傳性小腦萎縮症之臨床症狀。

 

症狀

分型

發病年齡

第1-3型較年輕;第6型較年長;第7型 & DRPLA可在兒童期發生。

預期現象

大部分都有,尤其在第7型 & DRPLA。

正常壽命

第6型 & 第11型。

上運動神經元症狀

第1、3、7、12型。

快速眼動變慢

第2型 & 第7型早期;第1型 & 第3型晚期。

向下的眼振

第6型

錐體外徑路症狀

第2、3、12型 & 第17型。

舞蹈症

DRPLA

深部肌腱反射消失

第2型 & 第4型。

眼部黃斑病變

第7型

癲癇

第10型:早發型的DRPLA & 第7型。

失智症

DRPLA:早發型的第2型 & 第7型 &第17型。

肌躍

第2、3型 & 第14型。

頭及手部顫抖

第12型 & 第16型。

先天智能衰弱

第13型

表二 根據不同基因而分型的體顯性遺傳性小腦萎縮症。

基因型

基因座位置

基因異常

正常重複次數

異常重複次數

發生率

第1型

6P

CAG異常擴張

6-44

39-82

3-15%

第2型

12q

CAG異常擴張

14-31

33-64

6-15%

第3型

14q

CAG異常擴張

12-40

54-86

40-50%

第4型

16q

未知

不明

不明

少見

第5型

11q13

點變異

不明

不明

少見

第6型

19q

CAG異常擴張

4-18

20-30

5-15%

第7型

3q

CAG異常擴張

4-27

37-200

2-5%

第8型

13q

CTG異常擴張

16-91

107-127

2-3%

第10型

22q

ATTCT異常擴張

10-22

1000-4500

少見

第11型

15q

未知

不明

不明

少見

第12型

5q

CAG異常擴張

<29

66-78

少見

第13型

19q

點變異

不明

不明

少見

第14型

19q

點變異

-

-

少見

第16型

8q

未知

不明

不明

少見

第17型

6q27

CAG異常擴張

35-42

44-63

7%

第27型

13q21

點變異

-

-

少見

DRPLA

12p

CAG異常擴張

7-35

49-88

多見於日本人