小腦圖書館 認識小腦萎縮症

五、染色體/疾病/遺傳模式

染色體(Chromosomes)

染色體包含了遺傳物質,它可以決定遺傳的特性。

科學家依照染色體不同的大小來編號:一號染色體在所有染色體中是最大的一對,而第二十一號染色體是最小的一對。前二十二號染色體稱爲”體染色體”(”autosomes”),即在男女體內皆相同。第二十三對染色體則男女不同,它可以決定一個人的性別。女性有兩個“x”染色體,而男性則有一個“X”染色體和一個“Y”染色體。X和Y染色體稱爲”性染色體”(“sex chromosomes”)

遺傳基因如何致病?

每一個人的遺傳基因多少含有一些遺傳變異。大部分的遺傳變異不會致病,稱爲(遺傳的)多態性(polymorphisms)。人類的ABO血型就是一種多態性,由於ABO血型基因的多態性(正常變異)(normal variations)。導致人類有A型、B型、AB型、及O型種種不同血型。

然而,有些變異會致病,引起疾病的遺傳變異稱為突變小腦萎縮症第一型(SCA1)是運動失調症 的一種基因突變,小腦萎縮症第一型(SCA1)的遺傳基因變異直接改變了蛋白質的結構和功能。

基因變異如何引起運動失調症?

神經系統功能複雜,且神經細胞間需要精確的連接。唯有相關的遺傳基因均能正常地發揮功能,神經系統才能1)正常地發展,2)精確作用,使個體保有良好的協調力和平衡力,以及3)在個體的有生之年保持在健康狀態下,如果一個對小腦發育結構很重要的基因有了變異,可能使小腦自小外觀不正常,並且出生就有明顯的【運動失調】症狀。

許多遺傳因素均會造成【運動失調】,目前已有三百種以上的遺傳疾病或”症候群”和【運動失調】有關。患者的臨床表現若無其他特點,基本上 醫師是很難單就【運動失調】精確地診斷出每一種疾病,不同的遺傳性【運動失調】的臨床表現常常雷同,甚至非遺傳性的【運動失調】亦常難以鑑別,然而,部分【運動失調】可藉由它們在家族中的傳承被區分出來(就 如眾所周知的”基因遺傳模式”)。對【運動失調】症病患來說,基因遺傳模式可分為體染色體顯性(autosomal dominant)體染色體隱性(autosomal recessive)

基因的遺傳模式

體染色體顯性遺傳模式(Autosomal dominant inheritance pattern )

致病基因位於體染色體(autosomal)之一段(體染色體指與決定性別無關之染色體),體染色體疾病影響男性或女性的機會均等.至於顯性(Dominant)意味著突變的基因(致病基因)能”強勢控制”正常基因(基因是成對的,成對的染色體中每一個染色體都有一個功能相同的基因)。對染色體顯性疾病來說,正常基因的存在無法阻止疾病的發展。

體染色體顯性遺傳模式常見於大部分成年-病發的遺傳性小腦【運動失調】症,包括小腦萎縮症第一型(SCA1)。小腦萎縮症第二型(SCA2),小腦 萎縮症第三型(SCA3),小腦萎縮症第五型(SCA5),小腦萎縮症第七型(SCA7)和齒狀核紅核殼核視丘下核萎縮症(DRPLA)。

體染色體顯性遺傳疾病特色.

*不分男性或女性,罹病有相同的機會。

*只需一個致病基因就會發病。

*不是帶因者,不會將此病遺傳給小孩。

*帶因者有50%機會將此病遺傳給小孩(無論父母或子女的性別,無論疾病出現症狀了沒或病得有多嚴重)。

 

體染色體顯性失調如何在家族中遺傳

從上表中可看出體染色體顯性致病基因如何在家族中遺傳。致病基因標示成”A”,正常基因標示成“a”,【運動失調】的病人各有一套“A”和“a”基因(其中後者遺傳自正常的親代),其配偶並非患者,來自並無【運動失調】症的家庭,配偶的基因兩個都是“a”。當一位帶有致病基因男性在製造精細胞時,不是“A”就是“a”(只有一種可能)會被放進精細胞中。當他的妻子在製造卵細胞時,不是“a”就是另一個“a”會被放進卵細胞中(兩個卵細胞都是正常的),當精子和卵子結合發育成胚胎細胞時。帶因男性有一半精細胞是”A”(帶因),另一半則是“a”(正常),因此,胚胎有一半(百分之五十)的機率會遺傳到父親“A”的基因而罹患【運動失調】症,由帶因父親接受到“a”基因(正常)的胚胎將不會出現【運動失調】症,但接受到“A”基因的個體則會發展成【運動失調】症。對帶因者的子女而言,每一位均有百分之五十的機率被遺傳到【運動失調】症的變異基因,此外,子代遺傳到【運動失調】症的機率,不受子代性別、父母性別及年齡而有所改變,不會因前一個子女是否已被遺傳到【運動失調】基因而有所改變,也不會受帶因父母是否出現【運動失調】而有所改變。就像有人丟銅板,應該有”平均”一半的機會出現不同的結果。若你丟六次銅板可能得到六次”正面”結果,也可能得到四次”正面”,兩次”反面”;同樣地,當一個男人或一個女人攜帶顯性【運動失調】症致病基因,他(她)的六個小孩可能全都得到【運動失調】症致病基因,可能六個全都正常,也可能是其他的組合。無論如何,患者每生一個小孩,該小孩得到【運動失調】症致病基因機率都是50%。

人體必須精確地複製20,000個遺傳基因。在這個過程中,基因的錯誤和改變在所難免;偶爾,錯誤會發生在【運動失調】症基因上,造成【運動失調】症第一次在一個家族中出現,一旦基因突變發生,它就能代代相傳。有許多【運動失調】病人並無家族史,因此,很難去判定這些”散發性”【運動失調】病例是否是非遺傳基因而造成的,或是它代表【運動失調】症的基因變異第一次在這個家族中出現。許多【運動失調】症的專家,都急切地期待【運動失調】症基因檢驗能幫助他們解答這個問題。如果某人得到了【運動失調】症基因的顯性突變,則他(她)的每一個小孩都有50%的機會被遺傳到【運動失調】症變異基因。如果此【運動失調】並非遺傳,則子女罹病的機會應與一般大眾無異。

體染色體隱性遺傳模式(Autosomal recessive inheritance pattern)

體染色體隱性遺傳模式和體染色體顯性遺傳模式相比,有些許類似之處,但也有不同的地方。由於致病基因位於體染色體上,體染色體隱性疾病影響男性或女性的機會均等,然而,不同於顯性疾病的是隱性遺傳需要”兩個”(double dose)隱性致病基因才會致病。只有在兩個隱性致病基因同時存在的情況下,導致基因完全失去正常功能,患者才會發病。最常見的隱性【運動失調】疾病就是Friedreich氏運動失調症(FA)和運動失調-微血管擴張症(AT)。其他還有一些少見的【運動失調】疾病也屬於體染色體隱性遺傳。

體染色體隱性遺傳疾病特色

*無論男女,罹病的機會均等。'

*必須有兩個致病基因同時存在才會致病。

*有一個致病基因之帶因者通常是正常的、健康的,但能夠將致病基因傳給子女。

*父母雙方須均爲帶因者,生下的小孩才有可能罹病,在這種情況 下,小孩因得到來自帶因父母”兩個”致病基因而發病的機會是25%。

 

隱性遺傳疾病的症狀通常早在幼兒期出現,而非成年後。

大多數的雙親都不知道自己帶有隱性致病基因,直到子女有隱性遺傳疾病才會警覺。有時甚至子女發病之後被歸究於其他原因,而忽略到遺傳疾病的可能性,到了第二個子女也出現相同的疾病時,遺傳的原因才被注意到。

爲何沒有任何症狀、看似正常的雙親碰巧都帶有相同的隱性疾病基因?因爲單個隱性致病基因不會引發症狀,所以在家族中只會遺傳給下一代而不自覺。有些隱性基因相當常見,但有一些則很罕見。例如,鐮狀細胞貧血症(sickle-cell anemia)的致病隱性基因,在瘧疾盛行的非洲國家極爲常見,因爲帶有單個鐮狀細胞貧血症基因的帶因者不會感染瘧疾,反而比不具變異的人還活得久,因此,鐮狀細胞貧血症患者才會在非洲盛行。

就目前所知,有單個的【運動失調】基因變異對個體並無任何保護作用。【運動失調】基因在美國境內大多數的人種中亦不普遍,但是,Friedreich氏【運動失調】症(FA)基因似乎在法裔-加拿大人較其他人種更爲流行,有法裔-加拿大人血統的男女結婚,和其他背景的人種夫婦相比較,子女有較高的機會得到Friedreich氏【運動失調】症(FA),因爲夫妻二人可能有比一般要高的機率都帶有一個Friederich氏致病隱性基因。若夫妻二人互有血緣關係(例如是遠房堂(表)兄妹),更是可能帶有共同致病隱性遺傳基因。相同的隱性致病基因也會碰巧出現在無血緣關係的男女身上,這種情況不是很普遍。

體染色體隱性失調如何在家族中遺傳

從上表中可顯示出體染色體隱性基因如何在家族中遺傳。在此案例中,我 們稱“F”爲正常基因,“f’爲變異基因。假設一對無相關病史的男女,在各方面都十分地正常,但也都帶有一個“F”(正常基因),和一個“f’(變異基因)。當男方在製造精細胞時,不是“F”就是“f’(只會出現一種可 能)會被放進精細胞中,同樣地,當女方在製造卵細胞時,不是“F”就是“f’會被放進卵細胞中,卵子受精後形成胎兒,有以下四種基因組合:FF、Ff、fF和ff。被遺傳到FF、Ff或fF基因組合的小孩外表全都正常,有Ff或fF基因的小孩會將隱性致病基因傳給後代。至於帶有兩個變異基因ff的小孩,則將會發展成Friedreich氏【運動失調】症(FA)。

四種可能的精/卵組合,其中只有一種組合會造成受影響的小孩。因此,每個小孩罹患Friedreich氏【運動失調】症(FA)的機率是四分之一。就像在顯性遺傳障礙中提過的,四分之一的機率不表示剛好四個小孩就有一個會生病,它只是意味著每個小孩得到疾病基因的機會是25%。帶有Ff和fF基因的父母和小孩都是疾病基因的”帶因者”,帶因者通常不會顯示出疾病症狀,在任何方面亦看似正常,但他(她)們會將疾病基因傳給後代。

 

張忠慶譯自Living with ATAXIA/宋秉文醫師協助校正